Cell子刊：Fate公司的iPSC-CAR-T细胞疗法，克服实体瘤治疗难题

近年来，美国 FDA 批准了多款 CAR-T 细胞疗法上市，用于治疗白血病、淋巴瘤等血液类肿瘤，展现了强大的治疗效果。然而，其在实体瘤中的应用受到靶向正常组织的脱靶毒性、抗原异质性以及难以同时克服肿瘤微环境中多种不同耐药机制的限制，导致抗肿瘤活性不足。

2025 年 6 月 4 日，干细胞治疗公司 Fate Therapeutics 在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为：Preferential tumor targeting of HER2 by iPSC-derived CAR T cells engineered to overcome multiple barriers to solid tumor efficacy 的研究论文。

该研究开发了一种 iPSC 来源的 CAR-T细胞，能够优先靶向 HER2 阳性肿瘤，并通过多重基因编辑和多重基因工程修饰，克服了 CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中面临的多个障碍。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种诱导多能干细胞（iPSC）来源的“现货型”同种异体 CAR-T 细胞，它表达了靶向人表皮生长因子受体-2（HER2）的 CAR，从而能够区分肿瘤细胞与正常细胞，并能检测截短和错误折叠的 HER2，还进行了多重基因编辑设计（敲除引起免疫排斥的 TRAC 基因 和 引起 T 细胞耗竭的 CD38 基因），并通过多重工程化修饰，以解决 CAR-T 细胞在实体瘤中的障碍，从而实现最大程度的治疗效果。

结果显示，iPSC 来源的、HER2 靶向的 CAR-T 细胞在体外和体内环境中均保持了强大的 HER2 特异性抗肿瘤活性，且对 HER2 阳性的正常细胞的细胞溶解性靶向作用有限。与治疗性抗体相结合，通过 CAR 和高亲和力、不可切割的 CD16a Fc 受体实现了全面的多抗原靶向。

此外，研究团队还对上述 CAR-T 细胞进行了多重工程化修饰，使其表达了 IL-7R 融合蛋白（提高 iPSC 来源的 CAR-T 细胞在体内的持久性）、TGF-β-IL-18R（抵抗 TGF-β 介导的免疫抑制性肿瘤微环境）以及 CXCR2（促进 CAR-T 细胞向实体瘤组织中特异性迁移），从而帮助克服 CAR-T 细胞在实体瘤中的障碍。

该研究的亮点：

HER2 靶向的 CAR 对肿瘤细胞和正常细胞差异识别；

对 iPSC 进行多重编辑以生成具有均匀转基因表达的 H2-7E 细胞；

H2-7E 通过 HER2-CAR 和人源化 CD16（hnCD16）介导多抗原肿瘤靶向作用；

H2-7E 表现出更强的持久性、更优的向实体瘤迁移的能力以及对 TGF-β 介导的抑制性肿瘤微环境的抗性。